Афинитор (табл. диспергируемые 2 мг № 30) Новартис Фарма АГ Швейцария в аптеках города Красноуфимска

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-002288
Дата регистрации:	28.10.2013
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Новартис Фарма АГ- Швейцария
Дата переоформления	15.10.2019
Торговое наименование лекарственного препарата:	Афинитор
Международное непатентованное или химическое наименование:	Эверолимус

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки диспергируемые	2 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.(в оригинальной упаковке)
		10 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту
таблетки диспергируемые	3 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.(в оригинальной упаковке)
		10 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту
таблетки диспергируемые	5 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.(в оригинальной упаковке)
		10 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Новартис Фарма Штейн АГ	Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland	Швейцария

Фармако-терапевтическая группа противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

АФИНИТОР® (AFINITOR®)

код ATX: L01XE10  

everolimus

Лекарственная форма:  
таблетки диспергируемые

Состав:
1 диспергируемая таблетка содержит:

действующее вещество - эверолимус 2.00 мг, 3,00 мг и 5,00 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0,04 мг, 0,06 мг и 0,10 мг, лактозы моногидрат 1,96 мг, 2,94 мг и 4,90 мг, гипромеллоза (тип 2910) 18,00 мг, 27,00 мг и 45,00 мг, маннитол 108.00 мг, 162,00 мг и 270,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 62,50 мг, 93,75 мг и 156,25 мг, кросповидон 50,00 мг, 75,00 мг и 125.00 мг, магния стеарат 5,00 мг, 7,50 мг и 12.50 мг, кремния диоксид коллоидный 2.50 мг, 3,75 мг и 6,25 мг.

Описание:
Диспергируемые таблетки 2 мг: круглые плоские таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "D2" на одной стороне и "NVR" на другой.

Диспергируемые таблетки 3 мг: круглые плоские таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "D3" на одной стороне и "NVR" на другой.

Диспергируемые таблетки 5 мг: круглые плоские таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "D5" на одной стороне и "NVR" на другой.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы
АТХ:  
L.04.A.A.18   Эверолимус

Фармакодинамика:
Активное вещество препарата Афинитор®, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с туберозным склерозом (ТС), после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

Фармакокинетика:
Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при приеме препарата ежедневно изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме эверолимуса однократно в дозе 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах препарата снижались соответственно на 22% и 54%.

Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде диспергируемых таблеток, 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшением Сmах на 59,8% и 50,2%, соответственно.

Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Относительная биодоступностъ диспергируемых таблеток

Значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-∞) было эквивалентно при приеме диспергируемых таблеток эверолимуса в виде водной суспензии и при приеме таблеток эверолимуса с немедленным высвобождением. Минимальные значения концентрации эверолимуса, достигаемые через сутки после приема препарата, были сравнимы для обеих лекарственных форм эверолимуса. Сmах эверолимуса при приеме диспергируемых таблеток была несколько ниже: от 64% до 80% от значений, наблюдаемых при приеме таблеток с немедленным высвобождением.

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Сmах было менее чем пропорциональным дозе. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.

Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

- У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (Cmin) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35 - 14,4 мг/м2.

- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение минимальной терапевтической концентрации эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Показания:
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.

- Выраженные нарушения функции печени у пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью).

- Беременность и период кормления грудью.

- Непереносимость лактозы, тяжелая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Эверолимус не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.

Поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.

Беременность и лактация:
Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции.

Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира.

Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом (ТС), в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии, которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии, не следует проглатывать таблетки целиком, разжевывать или измельчать. Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления.

Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае, если она хранилась более 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду.

Приготовление раствора с помощью шприца

Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в 10 мл шприц для суспензий. Максимальное количество препарата в одном шприце для приготовления суспензий не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько шприцов. Набрать около 5 мл воды и около 4 мл воздуха.

Заполненный шприц поместить в стакан (поршнем вниз) на 3 мин для растворения содержимого.

Перед приемом препарата аккуратно перевернуть шприц пять раз, держа шприц кончиком вверх, удалить излишек воздуха и сразу же медленно ввести содержимое шприца в рот пациента.

Для обеспечения приема полной дозы набрать еще раз такой же объем воды и воздуха в шприц, вращая шприц смыть частицы препарата со стенок и ввести содержимое в рот пациента.

Приготовление раствора с помощью стаканчика

Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в маленький стаканчик (максимальный объем 100 мл), содержащий приблизительно 25 мл воды и оставить на 3 мин. Максимальное количество препарата в одном стаканчике не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько стаканчиков. Не следует дробить или разламывать таблетки. Непосредственно перед приемом препарата аккуратно перемешать содержимое ложечкой. Для обеспечения приема полной дозы набрать в стакан такой же объем воды, смыть со стенок оставшиеся частицы препарата, перемешать содержимое этой же ложечкой и дать выпить пациенту.

Подбор дозы препарата Афинитор® пациентам с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом

Доза препарата определяется, исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки диспергируемых таблеток или таблеток препарата Афинитор®.

Диспергируемые таблетки препарата Афинитор® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако, комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор® (например, таблетки и диспергируемые таблетки) с этой целью не следует.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрацию эверолимуса в крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Cmin препарата в крови должна находиться в диапазоне 5-15 нг/мл.

Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует измерять каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

После подбора дозы, следует контролировать концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела меняется, и каждые 6-12 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см Табл 1). У пациентов, получающих 2 мг препарата Афинитор® в сутки, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день.

Таблица 1 Рекомендации нежелательных явлений

Нежелательная реакция	Степень тяжести	Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2
Неинфекционный пневмонит	Степень 1	Изменение дозы не требуется.
	Отсутствие симптомов, за исключением рентгенологических признаков	Контроль состояния.
	Степень 2
	Симптомы, не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность	Временное прекращение терапии препаратом Афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже 1 степени.
		Возобновление лечения препаратом Афинитор® в более низкой дозе.
		Прекращение терапии если восстановление не наступило в течение 3 недель.
	Степень 3
	Симптомы, оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность; применение кислородотерапии	Прекращение лечения препаратом Афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже степени.
		Возобновление терапии препаратом Афинитор® с более низкой дозы.
		При повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор®.
	Степень 4	Прекращение лечения препаратом Афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами.
Стоматит	Степень 1 Симптомы легкой степени тяжести; специальная диета не требуется	Изменение дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (0,9%) несколько раз в день.
	Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию; требуется специальная диета	Временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с той же дозы. При повторном возникновении симптомов стоматита степени 2 - прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.
	Степень 3 Выраженные симптомы; способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена	Временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, метол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.
	Степень 4 Жизнеугрожающее состояние	Прекращение лечения препаратом Афинитор® и лечение стоматита с использованием соответствующей терапии.
Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)	Степень 1	При переносимости симптомов изменение дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	Степень 2	При переносимости симптомов изменение дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов - временное прекращение лечения препаратом до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы.
	Степень 3	Временное прекращение приема препарата до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. При повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор®.
	Степень 4	Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)	Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	Степень 3	Временное прекращение приема препарата. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Лечение соответствующими методами и контроль состояния
	Степень 4	Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами.
1Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. 2Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости)

 

Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего 

опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира.

Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом (ТС), в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии, которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии, не следует проглатывать таблетки целиком, разжевывать или измельчать. Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления.

Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае, если она хранилась более 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду.

Приготовление раствора с помощью шприца

Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в 10 мл шприц для суспензий. Максимальное количество препарата в одном шприце для приготовления суспензий не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько шприцов. Набрать около 5 мл воды и около 4 мл воздуха.

Заполненный шприц поместить в стакан (поршнем вниз) на 3 мин для растворения содержимого.

Перед приемом препарата аккуратно перевернуть шприц пять раз, держа шприц кончиком вверх, удалить излишек воздуха и сразу же медленно ввести содержимое шприца в рот пациента.

Для обеспечения приема полной дозы набрать еще раз такой же объем воды и воздуха в шприц, вращая шприц смыть частицы препарата со стенок и ввести содержимое в рот пациента.

Приготовление раствора с помощью стаканчика

Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в маленький стаканчик (максимальный объем 100 мл), содержащий приблизительно 25 мл воды и оставить на 3 мин. Максимальное количество препарата в одном стаканчике не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько стаканчиков. Не следует дробить или разламывать таблетки. Непосредственно перед приемом препарата аккуратно перемешать содержимое ложечкой. Для обеспечения приема полной дозы набрать в стакан такой же объем воды, смыть со стенок оставшиеся частицы препарата, перемешать содержимое этой же ложечкой и дать выпить пациенту.

Подбор дозы препарата Афинитор® пациентам с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом

Доза препарата определяется, исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки диспергируемых таблеток или таблеток препарата Афинитор®.

Диспергируемые таблетки препарата Афинитор® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако, комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор® (например, таблетки и диспергируемые таблетки) с этой целью не следует.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрацию эверолимуса в крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Cmin препарата в крови должна находиться в диапазоне 5-15 нг/мл.

Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует измерять каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

После подбора дозы, следует контролировать концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела меняется, и каждые 6-12 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см Табл 1). У пациентов, получающих 2 мг препарата Афинитор® в сутки, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день.

Таблица 1 Рекомендации нежелательных явлений

Нежелательная реакция	Степень тяжести	рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2
неинфекционный пневмонит	степень 1	изменение дозы не требуется.
	отсутствие симптомов, за исключением рентгенологических признаков	контроль состояния.
	степень 2
	симптомы, не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность	временное прекращение терапии препаратом афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже 1 степени.
		возобновление лечения препаратом афинитор® в более низкой дозе.
		прекращение терапии если восстановление не наступило в течение 3 недель.
	степень 3
	симптомы, оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность; применение кислородотерапии	прекращение лечения препаратом афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже степени.
		возобновление терапии препаратом афинитор® с более низкой дозы.
		при повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом афинитор®.
	степень 4	прекращение лечения препаратом афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости лечение глюкокортикостероидами.
стоматит	степень 1 симптомы легкой степени тяжести; специальная диета не требуется	изменение дозы не требуется полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (0,9%) несколько раз в день.
	степень 2 симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию; требуется специальная диета	временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. возобновление приема препарата с той же дозы. при повторном возникновении симптомов стоматита степени 2 - прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. возобновление приема препарата с более низкой дозы. лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.
	степень 3 выраженные симптомы; способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена	временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. возобновление приема препарата с более низкой дозы. лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, метол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.
	степень 4 жизнеугрожающее состояние	прекращение лечения препаратом афинитор® и лечение стоматита с использованием соответствующей терапии.
другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)	степень 1	при переносимости симптомов изменение дозы не требуется. лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	степень 2	при переносимости симптомов изменение дозы не требуется. лечение соответствующими методами и контроль состояния. при непереносимости симптомов - временное прекращение лечения препаратом до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. возобновление приема препарата с более низкой дозы.
	степень 3	временное прекращение приема препарата до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. лечение соответствующими методами и контроль состояния. возобновление приема препарата с более низкой дозы. при повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом афинитор®.
	степень 4	прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами.
метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)	степень 1	изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	степень 2	изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	степень 3	временное прекращение приема препарата. возобновление приема препарата с более низкой дозы. лечение соответствующими методами и контроль состояния
	степень 4	прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами.
1степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. 2если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости)

при применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента cyp3a4 или 

ингибиторами р-гп дозу препарата афинитор® следует снизить на 50%. у пациентов, получающих 2 мг препарата афинитор® в сутки, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день. дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений. концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после добавления к терапии умеренных ингибиторов изофермента cyp3a4 или ингибиторов р-гп. при прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента cyp3a4 или ингибиторами р-гп дозу препарата афинитор® следует вернуть к исходной после 2-3 дней "отмывочного периода" и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови. при применении препарата афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента cyp3a4 (например, противоэпилептическими препаратами, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) может потребоваться увеличение дозы препарата афинитор® для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата афинитор® в 2 раза и оценить переносимость лечения препаратом. через 2 недели следует измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови, при необходимости скорректировать дозу препарата афинитор® для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. при прекращении приема мощного индуктора изофермента cyp3a4 дозу препарата афинитор® следует вернуть к исходной после 3-5 дней "отмывочного" периода, и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

при применении препарата афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента cyp3a4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг (м.б. на 10-20 мг в сутки) в сутки с шагом в 5 мг. предполагается, что при указанном изменении дозы препарата афинитор® значение auc будет соответствовать auc, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента cyp3a4, отсутствуют.

перевод пациента с одной лекарственной формы на другую:

не следует комбинировать две лекарственные формы препарата афинитор®, для достижения оптимальной терапевтической дозы следует применять только одну лекарственную форму. при переводе пациента с одной другой лекарственной формы на другую следует подобрать ближайшую из существующих дозировок и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с сэга.

у пациентов с сэга следует контролировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии / массспектрометрии. рекомендуется по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического мониторинга концентрации эверолимуса в плазме крови на протяжении всего периода лечения.

терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента cyp3a4 или появления признаков нарушения функции печени. cmin эверолимуса в крови должна находиться в пределах 5-15 нг/мл. дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации с учетом переносимости терапии пациентом. дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта при этом необходимо учитывать переносимость препарата.

пациенты в возрасте до 18 лет

при лечении сэга у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с сэга, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

препарат афинитор® противопоказан пациентам с сэга, ассоциированными с тс в возрасте до 18 лет с нарушениями функции печени класс а, в, с по классификации чайлд-пью.

эффективность и безопасность применения препарата у детей до 1 года не установлена, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендовано.

пациенты в возрасте ≥ 65 лет

коррекции дозы препарата не требуется. пациенты с нарушениями функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

пациенты старше 18 лет с нарушениями функции печени

нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс а по классификации чайлд-пью)

75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).

нарушения функции печени средней степени тяжести (класс в по классификации чайлд-пью)

25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).

нарушения функции печени тяжелой степени (класс с по классификации чайлд-пью): -противопоказано.

концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации чайлд-пью). следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл. при изменении степени тяжести нарушения функции печени следует титровать дозу препарата. доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата.

инструкция по применению

суспензию готовят с использованием шприца для перорального введения, не входит в комплект. для правильного приготовления суспензии с использованием шприца внимательно прочтите и тщательно соблюдайте данную инструкцию.

важная информация

каждый шприц для перорального введения пригоден для приготовления суспензии с дозой препарата от 2 мг до 10 мг. если назначена более высокая доза, ее следует разделить и повторить процедуру с использованием того же шприца.

для приготовления используйте только воду (водопроводную или негазированную бутилированную).

после каждого применения промывайте шприц для перорального введения чистой водой; между использованиями храните шприц для перорального введения сухим.

шприц для перорального введения предназначен только для приготовления афинитора суспензии для приема внутрь.

приготовление одной дозы афинитора суспензии с использованием шприца для перорального введения

перед тем как готовить лекарственный препарат, вымойте и высушите руки.

возьмите шприц для перорального введения на 10 мл и выньте из него поршень.

выньте назначенное вам количество диспергируемых таблеток (максимум, пять таблеток 2 мг, три таблетки 3 мг или две таблетки 5 мг) и сразу же поместите их в шприц для перорального введения.

снова вставьте поршень в шприц и протолкните его внутрь, пока он не упрется в диспергируемые таблетки.

наполните питьевой стакан водой и отберите из него примерно 5 мл воды в шприц для перорального введения, медленно оттянув поршень вверх.

примечание: объем воды в шприце не обязательно должен быть точным. все диспергируемые таблетки должны быть покрыты водой. если диспергируемые таблетки остались в сухой верхней части шприца, аккуратно постучите по шприцу с тем, чтобы они переместились в воду.

переверните шприц и введите в шприц примерно 4 мл воздуха, оттянув поршень вниз.

поместите заполненный шприц в стакан, поставив его на поршень (наконечником вверх). оставьте шприц на 3 минуты, чтобы диспергируемые таблетки распались. переходите к следующей стадии только после того, как 3 минуты пройдут и диспергируемые таблетки полностью распадутся.

аккуратно переверните шприц несколько раз. встряхивать шприц для перорального введения не допускается.

удерживая шприц для перорального введения в положении наконечником вверх, аккуратно удалите лишний воздух.

сразу же после этого медленно и аккуратно введите содержимое шприца для перорального введения в рот пациента.

аккуратно выньте шприц изо рта пациента.

введите в шприц примерно 5 мл воды, медленно оттянув поршень вверх.

переверните шприц и введите в шприц примерно 4 мл воздуха, оттянув поршень вниз.

вращая шприц вокруг вертикальной оси, суспендируйте оставшиеся частицы лекарственного препарата.

удерживая шприц для перорального введения в положении наконечником вверх, аккуратно удалите лишний воздух.

медленно и аккуратно введите все содержимое шприца для перорального введения в рот пациента.

выньте из шприца для перорального введения поршень и тщательно промойте все части водой. до следующего использования храните их в сухом и чистом месте.

вымойте руки.

Побочные эффекты:
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота ≥10%, НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, пазофарипгит, угревай сыпь, нерегулярный менструальный цикл, синусит, средний отит и пневмония.

Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥1%) являлись: стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, лихорадка, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000), в том числе отдельные сообщения. ИЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, средний отит, пневмония; часто - инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий лишай; нечасто - бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительпости. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - гиперлипидемия, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатсмия, гипергликемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовые кровотечения; пневмонит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ и языка, глоссит, боль в деснах); часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в полости рта, метеоризм, запор, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне; часто - сыпь (включает сыпь, эритематозную сыпь, эритему, макуло-папуллезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь), акнеформный дерматит, сухость кожи; нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, повышение температуры тела.

Нарушения психики: часто - раздражительность, агрессивность; нечасто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, лимфедема.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл; часто - влагалищное кровотечение, маточное кровотечение, киста яичника, онсоменорея.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания чистоты встречаемости):

гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина, снижение абсолютного количества нейтрофилов, лейкопения, лимфопения, тромбоцитоиения;

биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести.

Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, увеличение частичного тромбопластинового времени, лимфопсиия; нечасто -лейкопения;

биохимические: часто - гипофосфатемия, повышение активности ЩФ, гипертриглицеридемпя, повышение активности ACT; нечасто - гиперхолестеринемия, повышение активности АЛТ, снижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с легальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ. так и при изолированном применении эверолимуса.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Взаимодействие:
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выход из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови:

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с ЛС, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (снижение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие ЛС со сходной активностью). Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Сmах и AUC соответственно в 4,1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном введении эве